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默克HCV新药Elbasvir制备工艺及其最新工艺改进

默克公司在抗HCV药物研究方面一直位于领先地位,Elbasvir就是由默克公司开发的一款新的非结构蛋白5A类HCV小分子抑制剂。该药物较为经典的使用方式是与Grazoprevir组合用于丙型肝炎的治疗,此鸡尾酒疗法已在今年年初通过了FDA的批准。为了满足不断增大的市场需求,研究人员一直没有停止过对该药物的合成工艺探索,下面和大家一起来探讨一下关于Elbasvir的经典工艺路线。 图片关键词图一 工艺路线1 上图一所示是Elbasvir早期药化合成路线,该工艺路线较短,可以得到高纯度的Elbasvir。但工艺研究人员指出,由于该工艺中一直存在对映异构体,所以在最后一步需要使用手性柱进行超临界色谱柱分离,不利于工业化大规模生产。于是,图二所示的Elbasvir第一条不对称合成工艺应时而生。 2图二 Elbasvir第一条不对称合成工艺中化合物51的合成 如图二所示,Elbasvir第一条不对称合成工艺使用了经典的Fries重排反应得到了中间体45,并与无水氨反应得到化合物46,然后在Ru-DPEN催化剂存在的条件下发生高度立体选择性的氢解反应得到了手性氨基化合物48;化合物48在碘化亚铜的催化下发生关环反应得到吲哚化合物49后,与苯甲醇缩合得到了手性化合物50,然后经过氧化脱氢反应得到了化合物51。 3图三 Elbasvir第一条不对称合成工艺目标产物的合成 得到化合物51后,研究人员进一步让其与化合物53发生偶联反应得到了化合物54;碳酸钾条件下脱去Boc保护基,并酸化后得到了化合物55,最后发生酰胺化反应成功合成了目标分子Elbasvir。 Elbasvir的第一条不对称合成工艺成功完成了Elbasvir的合成,并巧妙地通过分子内引入手性,使得化合物49与苯甲醛的缩合具有很高的立体选择性,从而成功避免了最后繁琐且不适用于工业化的手性拆分过程。但该工艺尚存在工艺路线冗长、一些步骤使用的催化剂较为昂贵等缺点,因此,制药工艺研究人员指出,该工艺仍然存在很大的优化和改进空间。 4图四 默克Elbasvir合成新工艺 最近,默克公司又报道了一条新的Elbasvir合成工艺,并成功申请了专利。如图四所示,在改工艺中,制药研发人员使用手性磷试剂61,成功再关环得到吲哚环的同时得到了高度手性纯度的化合物60,从而避免了原有不对称合成工艺中氧化脱氢等步骤,简化了合成工艺路线。 从以上分析可以看出,对于Elbasvir的工艺改进,研究人员主要从开发新型不对称工艺和优化原有工艺的手性控制两方面出发。经过改进后的工艺成功避开了不适用于工业化大规模生产的手性拆分过程,并缩短了工艺路线。Elbasvir作为一种HCV新药,可以与其他药物联用达到明显的丙型肝炎治疗效果,其市场和科研需要势必还会不断扩大,新的工艺路线的成功开发,为Elbasvir不断增大的需求提供了更好的保障,同时,默克公司的研究人员指出,他们还将继续对Elbasvir的制备工艺进行改进,争取开发更高效、产品纯度更高以及更适用于工业化大规模生产的工艺路线。

点击次数:  更新时间:2018-01-30 22:44:31  【打印此页】  【关闭